<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE article PUBLIC "-//NLM//DTD JATS (Z39.96) Journal Publishing DTD v1.2d1 20170631//EN" "JATS-journalpublishing1.dtd">
<ArticleSet>
<Article>
<Journal>
<PublisherName>revista-medicina-scolara</PublisherName>
<JournalTitle>The Journal of School and University Medicine</JournalTitle>
<PISSN/>
<EISSN/>
<Volume-Issue/>
<PartNumber/>
<IssueTopic>Multidisciplinary</IssueTopic>
<IssueLanguage>English</IssueLanguage>
<Season/>
<SpecialIssue>N</SpecialIssue>
<SupplementaryIssue>N</SupplementaryIssue>
<IssueOA>Y</IssueOA>
<PubDate>
<Year>-0001</Year>
<Month>11</Month>
<Day>30</Day>
</PubDate>
<ArticleType>Medical</ArticleType>
<ArticleTitle>Aspecte genetice în diabetul zaharat de tip 1 Genetic aspects in type 1 diabetes mellitus Zara Radu Student, anul VI, facultatea Medicin? nr. 1, Universitatea de Stat de Medicin? ?i Farmacie "Nicolae Testemi?anu" din Republica Moldova Email: zara.radu00@gmail.com Rezumat Diabetul zaharat (DZ) de tip 1 este considerat la ora actual? ca o afec?iune autoimun? cu etiologie multifactorial?, produs? de o interac?iune complex? a mai multor factori genetici, epigenetici ?i de mediu, a c?ror consecin?? este distruc?ia progresiv? a celulelor beta-pancreatice (cele care sintetizeaz? insulina) ?i în final, deficitul absolut de insulin? endogen?. Aproximativ 5-10% din to?i pacien?ii cu diabet au diabet zaharat de tip 1. DZ de tip 1 este mediat imun în peste 90% din cazuri ?i poate ap?rea la orice grup? de vârst?, dar este cel mai frecvent la copii ?i adul?i tineri, de asemenea are un grad ridicat de concordan?? ridicat? în rândul gemenilor monozigo?i (33 pân? la 42%) ?i se manifest? puternic în familii (15% din cazurile de DZ prezint? agregare familial?) cu risc mare pentru rudele de gr I (6-7% familie vs 0,4% popula?ia general?) cu o amprent? parental? (7-8% tat?-copil vs 2-4% mam?-copil), riscul între fra?i fiind de aproximativ 10 ori mai mare decât riscul în popula?ia general?. Studiile geneticii DZ de tip 1 au dezv?luit contribu?ia cheie a regiunii antigenului leucocitar uman (HLA) la susceptibilitatea DZ de tip 1, abord?rile de familie ?i studiul genelor candidate au descoperit înc? cinci loci asocia?i cu DZ de tip 1, iar studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) a crescut num?rul de loci la peste 60. Identificarea si studiul ac?iunii genelor de susceptibilitate pentru DZ de tip 1 ar putea s? pun? în eviden?? depistarea precoce a prediabetului ?i formelor necomplicate dar ?i elaborarea unor noi ?inte ?i strategii terapeutice ?i elaborarea unui plan de tratament personalizat. Cuvinte cheie: Diabet zaharat, diabet zaharat de tip 1, gene, risc, susceptibilitate genetic? Abstract Type 1 diabetes mellitus is currently considered to be an autoimmune condition with a multifactorial etiology, caused by a complex interaction of several genetic, epigenetic, and environmental factors, resulting in the progressive destruction of beta-pancreatic cells (those that synthesize insulin) and finally, the absolute endogenous insulin deficiency. About 5-10% of all patients with diabetes, have type 1 diabetes. Type 1 diabetes is immune mediated in over 90% of cases and can occur in any age group, but is most common in children and young adults also has a high degree of high concordance among monozygotic twins (33 to 42%) and is strongly manifested in families (15% of cases of diabetes have family aggregation) with high risk for first grade relatives (6-7% family vs. 0.4% of the general population) with a parental footprint (7-8% father-child vs. 2-4% mother-child), the risk between siblings being about 10 times higher than the risk in the general population. Genetic studies of type 1 diabetes have revealed a key contribution of the human leukocyte antigen (HLA) region to the susceptibility of type 1 diabetes, family approaches and the study of candidate genes found five more loci associated with type 1 diabetes, and genome-wide association studies (GWAS) increased the number of loci to over 60. Identification and study of the action of susceptibility genes for diabetes type 1 could highlight the early detection of prediabetes and uncomplicated forms but also the development of new targets and therapeutic strategies and the development of a personalized treatment plan. Key words: diabetes mellitus, type 1 diabetes mellitus, genes, risk, genetic susceptibility Obiective Definirea, clasificarea ?i caracteristica DZ Stabilirea rolului factorilor genetici, epigenetici în etiologia ?i patogenia DZ tip 1 Identificare genelor majore responsabile de apari?ia DZ tip 1 Studierea ?i analiza impactului genomului în apari?ia, manifestarea ?i managementul pacientului cu DZ tip 1 Metodologia de lucru a inclus analiza ?i sinteza literaturii, din surse precum PubMed, Wiley online library, Semantic Scholar, Ghiduri/protocoale na?ionale ?i interna?ionale, iar etapele de cercetare au fost, dup? cum urmeaz?: Definirea problemei; Stabilirea criteriilor de includere a unor studii de meta-analiz?; Identificare studiilor; Studierea ?i analiza publica?iei; Extrac?ia informa?iei; Sistematizarea publica?iei, anul, sursa, metoda de cercetare, rezultatele, concluziile; Includerea în cercetare a informa?iei ?i sinteza rezultatelor ob?inute. Introducere Diabetul zaharat este un sindrom complex ?i eterogen, care induce modific?ri profunde în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, echilibrul ionic ?i mineral, ce stau la baza apari?iei unui spectru larg de complica?ii cronice, care afecteaz? mai mult sau mai pu?in toate ?esuturile. De-a lungul anilor, prevalen?a diabetului zaharat a crescut la nivel global ?i este clasificat? drept una dintre principalele cauze de morbiditate ?i mortalitate ridicat? ?i cea mai frecvent? cauz? a dializei. Dup? Organiza?ia Mondial? a S?n?t??ii (OMS) diabetul zaharat se clasific? în DZ tipul 1, atât formele autoimune, cât ?i neautoimune cu distrugere a celulelor beta, DZ tipul 2 cu grad diferit de rezisten?? la insulin? ?i hiposecre?ie de insulin?, ?i un grup aparte numit alte tipuri specifice de DZ, unde cauza este mai bine definit?, ?i DZ gesta?ional. [1] Diabetul zaharat de tip 1 reprezint? circa 5-10% din toate cazurile de diabet,[2] acesta reprezint? rezultatul distrugerii autoimune a celulelor beta pancreatice ale organismului, care produc hormonul de insulin?. F?r? hormonul de insulin?, organismul nu poate regla controlul glicemiei. [3] DZ tip 1 rezult? din interac?iuni complexe ale factorilor genetici ?i de mediu, probabilitatea apari?iei DZ la o persoan?, este condi?ionat? în mare m?sur? de factorul genetic (heritabilitatea - 20% - 60%). [4] Existen?a predispozi?iei genetice în DZ determin? posibilitatea ?i necesitatea efectu?rii screening-ului direc?ionat pentru determinarea grupurilor de risc, depistarea precoce a prediabetului ?i formelor necomplicate de diabet, ini?ierea unor tratamente personalizate, prevenirea complica?iilor. Susceptibilitatea genetic? a DZ de tip 1 Componenta genetic? în DZ tip 1 este puternic?, riscul mediu de prevalen?? este de 0,4% pentru copiii f?r? antecedente familiale de DZ tip 1, dar ~6-7% atunci când unul dintre p?rin?i are DZ tip 1 ?i >30% atunci când ambii p?rin?i sunt afecta?i. Exist?, de asemenea, o mare diferen?? în ceea ce prive?te ratele de concordan?? între gemenii dizigo?i (7-11%) ?i cei monozigo?i (33-42%). Este interesant faptul c?, riscul de mo?tenire a DZ tip 1 difer? în func?ie de p?rintele care este afectat, cu aproximativ risc dublu dac? se mo?tene?te de la tat? (7-8%) decât de la mam? (2-4%), iar riscul între fra?i fiind de aproximativ 10 ori mai mare decât riscul în popula?ia general?. [4] Gene responsabile de apari?ia DZ tip 1 Riscul DZ de tip 1 este puternic influen?at de multipli loci genici, îns? aceast? predispozi?ie genetic? la distrugerea autoimun? a celulelor beta este, de asemenea, legat? de factorii de mediu care sunt înc? slab defini?i. Acest tip de DZ este puternic influen?at anume de genele care controleaz? sistemul imunitar plus, mul?i al?i loci de predispozi?ie, care interac?ioneaz? între ei ?i care au o anumit? influen?? asupra susceptibilit??ii la DZ [1]. Studiile geneticii DZ de tip 1 au început în anii 1970 ?i au dezv?luit contribu?ia cheie a regiunii antigenului leucocitar uman (HLA) la susceptibilitatea DZ de tip 1 [5]. Gena HLA codific? complexul major de histocompatibilitate (MHC) la om, aceasta fiind ?i responsabila pentru pân? la 50% din riscul genetic de DZ tip 1. Moleculele HLA sunt proteine de suprafa?? celular? care se leag? ?i prezint? antigene peptidice la limfocitele T. HLA este clasificat în dou? clase(I ?i II). Moleculele din clasa I (A, B ?i C) constau dintr-un lan? polipeptidic care formeaz? un heterodimer cu β-2 microglobulina care nu este codificat? de complexul HLA. Moleculele din clasa II (DR, DQ ?i DP) constau dintr-un heterodimer creat din dou? polipeptide (α ?i β). Moleculele de clas? I prezint? peptide din interiorul celulelor ?i activeaz? celulele T citotoxice, în timp ce moleculele de clas? II prezint? antigeni extracelulari celulelor T-helper care stimuleaz? celulele B s? produc? anticorpi. Legarea peptidelor ?i, prin urmare, prezentarea antigenului, este determinat? de forma ?i sarcinile electrice ale ?an?ului de legare a peptidelor ?i de capacitatea receptorului celulelor T de a se lega de complexul HLA-peptid?. [4] Regiunea HLA prezint? un dezechilibru de leg?tur? puternic, astfel încât, în cadrul unei popula?ii, alelele individuale se g?sesc, de obicei, doar în una sau câteva combina?ii de haplotipuri. Cel mai mare risc de DZ tip 1 este atribuit locilor de clasa II HLA-DR3-DQ2 ?i HLADR4-DQ8. Aproape 90% dintre copiii diagnostica?i cu DZ tip 1 în Scandinavia au fie haplotipurile HLA-DR3-DQ2, fie HLA-DR4-DQ8. Asocierea dintre HLA ?i diabet pare s? fie legat? de riscul de a dezvolta primul autoanticorp, astfel încât copiii homozigo?i pentru HLA-DR3-DQ2 au mai multe ?anse de a avea anticorpi GADA(Anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic) ca prim anticorp, iar copiii cu haplotip HLA-DR4-DQ8 au mai multe ?anse de a avea mai întâi autoanticorpii de insulin?. [6] Alte haplotipuri de clasa II au fost, de asemenea, asociate cu riscul de DZ tip 1 cu efecte mai mici, de exemplu, locusul DPB1 este asociat atât cu protec?ia (DPB1*04:02), cât ?i cu susceptibilitatea (DPB1*03:01 ?i DPB1*02:02) fa?? de DZ tip 1.[7] Alelele de risc HLA difer?, de asemenea, între popula?ii. Haplotipul HLA-DR7 care include DRB1*07:01 este protector în popula?ia european?, dar confer? risc la africani. În mod similar, un haplotip DR3 specific african (DRB1*03:02-DQA1*04:01- DQB1*04:02) protejeaz? împotriva DZ tip 1. [4] Cu toate acestea, mecanismele biologice exacte prin care alelele genelor care codific? HLA contribuie la riscul de DZ de tip 1 r?mân evazive. De fapt, regiunea HLA este cea mai polimorf? sec?iune a genomului uman, cu 22.362 de alele unice [5]. Abord?rile de familie ?i studiul genelor candidate au descoperit înc? cinci loci care pot fi asocia?i cu DZ de tip 1. În 1984, gena insulinei (INS) a fost identificat? ca al doilea locus asociat cu DZ de tip 1. [5] Gena insulinei (INS) este primul ?i cel mai puternic locus non-HLA cu un OR 2,4 (Odds Ratio). S-a constatat c? regiunea promotorului are un num?r variabil de repet?ri (VNTR) care marcheaz? alele cu expresie diferit? a genei INS, despre care se presupune c? afecteaz? susceptibilitatea prin modularea expresiei timice a insulinei ?i prin afectarea educa?iei celulelor T. Locii de susceptibilitate în regiunile CTLA4, PTPN22 ?i IL2RA au fost identifica?i în studiile privind genele candidate. [4] În 1996 a fost descoperit? gena cytotoxic T-associated protein 4 (CTLA4) ?i a fost recunoscut? ca al treilea locus. Un alt studiu caz-control din 2004 a raportat c? proteina tirozin fosfataz?, gena non-receptor de tip 22 (PTPN22) este asociat? cu susceptibilitatea la DZ de tip 1, iar în 2005 sa raportat gena receptorului interleukinei 2 alfa (IL2RA) ca al cincilea locus asociat cu DZ de tip 1, al ?aselea candidat fiind gena domeniului 1 helicaza C indus? de interferon (IFIH1).[5] Începând din 2007, Studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) a crescut dramatic num?rul de loci asocia?i cu DZ de tip 1 la peste 60, a?a cum este prezentat în Fig. 1. Ace?ti loci g?zduiesc multe gene noi despre care nu se credea anterior c? sunt candida?i eviden?i pentru susceptibilitatea DZ de tip 1 înainte de era GWAS. [5] Ace?ti loci explic? ~80% din heritabilitatea în sens restrâns a DZ de tip 1. Unul dintre cele mai mari eforturi a fost cel al Consor?iului de genetic? a diabetului de tip 1 (T1DGC), o colaborare interna?ional? prin care au fost colectate ?i genotipate >14.000 de probe. Dintre locii identifica?i, doar PTPN22 ?i IL2RA au OR mai mare de 1,5; majoritatea sunt în intervalul 1,1-1,3, subliniind importan?a regiunii HLA cu un OR de 2,4. [4] Recunoa?terea unui antigen specific ?i a HLA de c?tre receptorul de celule T poate avea ca rezultat un atac autoimunitar, care ar putea fi poten?at ?i mai mult de variantele genice care afecteaz? prezentarea antigenului sau semnalizarea celulelor T. Cunoa?terea func?ional? a rolului locilor de susceptibilitate la DZ de tip 1 a ar?tat c? multe gene candidate sunt implicate în func?ii legate de r?spunsul imunitar adaptativ mediat de celulele T ?i de mecanismele de toleran??, precum ?i de imunitatea înn?scut? implicat? în recunoa?terea antigenelor celulelor β. Multe asocieri genetice sunt, de asemenea, împ?rt??ite cu alte boli autoimune. De exemplu, o alel? comun? de pierdere a func?iei în locusul tirozin-fosfatazei PTPN22 scade riscul de boal? Crohn, dar cre?te riscul de artrit? reumatoid? ?i DZ de tip 1. Interesant este faptul c? cel pu?in 50% dintre genele candidate identificate, inclusiv CTRB1/2, IFIH1, GLIS3 ?i PTPN2, sunt, de asemenea, exprimate în celulele beta, sus?inând conceptul c? susceptibilitatea genetic? la DZ de tip 1 influen?eaz? atât sistemul imunitar, cât ?i func?ia celulelor beta. Pentru majoritatea locilor post-GWAS înc? r?mân s? fie realizate cartografierea fin? ?i caracterizarea func?ional?, [8] Îns? o bun? parte din genele asociate cu DZ de tip 1 sunt deja descifrate ?i este cunoscut mecanismul prin care poate duce la apari?ia acestei maladii (Tabelul 1). Fig. 1 Locusuri de susceptibilitate la diabetul de tip 1 (DZ de tip 1). a) Cronologia descoperirii: locii sunt prezenta?i dup? anul când au fost asocia?i pentru prima dat? în DZ de tip 1. Genele prezentate în ro?u sunt asociate cu complica?ii specifice DZ de tip 1. [5]. Gena Locus Func?ia genei PTPN22 1p13.2 Reglarea r?spunsului imunitar înn?scut, a activ?rii celulelor T ?i a prolifer?rii celulelor natural killer IL10 1q32.1 Citokine ?i r?spunsul inflamator AFF3 2q11.2 Reglarea transcrip?iei IFIH1 2q24.2 Activarea sistemului imunitar inert NF-κB STAT4 2q32.3 Calea de semnalizare mediat? de citokine CTLA4 2q33.2 Activarea celulelor T CCR5 3p21.31 Dezvoltarea celulelor Th1 ?i calea de semnalizare mediat? de chemokine IL21, IL2 4q27 Citokine ?i r?spunsul inflamator ?i celulele Th1 sau Th2 diferen?iere IL7R 5p13.2 Citotoxicitatea mediat? de celulele T, produc?ia de imunoglobulin? ?i legarea antigenului BACH2 6q15 Transcriere TNFAIP3 6q23.3 R?spunsul inflamator TAGAP 6q25.3 Transduc?ia semnalului IKZF1 7p12.2 Reglarea celulelor imunitare GLIS3 9p24.2 Reglarea transcrip?iei IL2RA 10p15.1 Splicing alternativ ARNm Splicing alternativ Diferen?ierea celulelor Th1 sau Th2 PRKCQ 10p15.1 Procesul apoptotic, r?spunsul inflamator, r?spunsul imunitar înn?scut, ?i calea de semnalizare a receptorilor de celule T NRP1 10p11.22 Transduc?ia semnalului INS 11p15.5 Calea de semnalizare a insulinei BAD 11q13.1 Apoptoza CD69 12p13.31 Transduc?ia semnalului ITGB7 12q13.13 R?spunsul la virus ?i reglarea r?spunsului imunitar ERBB3 12q13.2 Reglarea transcrip?iei, a r?spunsului imunitar înn?scut ?i a lipidelor metabolismul lipidic CYP27B1 12q14.1 Metabolismul lipidelor, al lipoproteinelor, al hormonilor steroizi ?i al vitaminei D SH2B3 12q24.12 Transduc?ia semnalului GPR183 13q32.3 R?spunsul imunitar umoral DLK1 14q32.2 Reglarea expresiei genice RASGRP1 15q14 R?spunsul inflamator la stimulii antigenici ?i produc?ia de citokine CTSH 15q25.1 Calea de semnalizare de reglare a r?spunsului imunitar Citotoxicitate mediat? de celulele T R?spuns imunitar adaptativ CLEC16A 16p13.13 Necunoscut IL27 16p11.2 R?spunsul inflamator ?i reglarea r?spunsului de ap?rare împotriva virusurilor ORMDL3 17q12 Legarea proteinelor PTPN2 18p11.21 Semnalizarea citokinelor ?i diferen?ierea celulelor B ?i T CD226 18q22.2 Imunoreglarea ?i sistemul imunitar adaptativ TYK2 19p13.2 Cale de semnalizare mediat? de citokine, semnal intracelular transduc?ie ?i calea de semnalizare a interferonului de tip I FUT2 19q13.33 C?i metabolice UBASH3A 21q22.3 Reglarea produc?iei de citokine, reglarea c?ii de semnalizare a receptorilor de celule T C1QTNF6 22q12.3 Calea de semnalizare a receptorilor de celule B, calea de semnalizare a chemokinei ?i citotoxicitatea mediat? de celulele natural killer Tabelul 1: Gene candidate propuse ca fiind importante pentru patogeneza diabetului zaharat de tip 1. [9] Mecanisme epigenetice Multe procese implicate în DZ tip 1 ar putea fi influen?ate de mecanisme epigenetice, inclusiv dezvoltarea, metabolismul ?i regenerarea celulelor beta. R?spunsurile imunitare, inclusiv activarea celulelor T ?i inducerea celulelor T reglatoare, se bazeaz? pe reglarea epigenetic?. S-a demonstrat c? structura a patru situsuri CpG(5'—C—fosfat—G—3') proximale fa?? de situsul de început al transcrip?iei genei INS difer? între pacien?ii cu DZ tip 1 ?i cei de control, trei situsuri fiind mai pu?in metilate ?i unul mai metilat. [10] În mod similar, situsurile CpG din promotorul IL2 au fost mai dens metilate la pacien?ii cu DZ tip 1 decât la grupul de control. Modific?rile histonice pot fi, de asemenea, relevante pentru DZ tip 1, De exemplu, studiile caz-control au eviden?iat niveluri diferite de acetilare a histonei H4 sau de acetilare a H3K9(histonei H3) la pacien?ii cu DZ tip 1 în compara?ie cu grupul de control, [11] Un num?r tot mai mare de observa?ii sugereaz? c? miARN-urile(micro ARN) pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea DZ tip 1. Studiile experimentale pe modele animale ?i pe celule cultivate au furnizat dovezi conving?toare c? miARN-urile pot participa la controlul autoimunit??ii deteriorarea celulelor β, reglarea sintezei ?i secre?iei de insulin?. [12] S-a demonstrat, de asemenea, c? expresia unor miARN-uri specifice în sânge ?i în limfocite difer? între pacien?ii cu DZ tip 1 ?i controalele ?i c? este corelat? cu severitatea bolii. Prin urmare, m?surarea acestor miARN-uri poate fi util? pentru identificarea persoanelor cu risc de a dezvolta DZ tip 1 ?i pentru prevenirea bolii. [13] Complica?ii Diabetul de tip 1 este o afec?iune cronic? care poate duce la numeroase complica?ii microvasculare ?i macrovasculare pe termen lung. Diabetul este o cauz? principal? a bolii renale în stadiu terminal, a orbirii, a amput?rii picioarelor ?i a picioarelor ?i a bolilor cardiovasculare. Incertitudinile privind cadrul patogenetic care st? la baza complica?iilor diabetice reprezint? un obstacol major în dezvoltarea unor modalit??i de tratament optimizate. [14] Referitor la apari?ia complica?iilor s-a demostrat c? controlul conven?ional al glicemiei, în compara?ie controlul intensiv al glicemiei, a fost asociat cu mai pu?ine complica?ii microvasculare atât în cazul diabetului de tip 1, cât ?i în cazul diabetului de tip 2, precum ?i cu o sc?dere a complica?iilor coronariene. [15]. O mai bun? cunoa?tere a markerilor genetici de risc pentru aceste complica?ii va fi un instrument important în definirea mecanismelor patogenetice cheie ?i va contribui la generarea de ?inte terapeutice. Chiar dac? au fost raportate gene asociate cu complica?ii diabetice specifice diabetului de tip 1, cum ar fi un control mai slab al diabetului sau o insuficien?? insulinic? mai sever?, studiile ?i e?antioanele de dimensiuni reduse, precum ?i problemele legate de redefinirea fenotipurilor nu au înregistrat niciun progres semnificativ în ceea ce prive?te definirea susceptibilit??ii genetice la complica?ii. [9] Concluzie DZ tip 1 este produs de o deficien?a absolut? în secre?ia de insulin?, ca rezultat al distrugerii celulelor beta insulare ale pancreasului, iar mecanismul principal este susceptibilitatea genetica la autoimunitate sub ac?iunea unor factori de mediu declan?atori. Rolul major al predispozi?iei genetice in DZ 1 este atribuit alelelor complexului MHC, genei INS, genelor PTPN2, IL2RA, CTLA4, UBASH3A, IFIH1 responsabile de r?spunsul imun. Identificarea si studiul ac?iunii genelor de susceptibilitate la DZ tip 1 pot contribui la predic?ia si preven?ia bolii, de asemenea aceasta va permite prezervarea celulelor beta ramase nealterate, elaborarea unor noi ?inte si strategii terapeutice, in stadiul preclinic al bolii, sau personalizarea interven?iilor in func?ie de profilul lor genetic, blocarea progresiei spre DZ tip 1, prin stimularea activ? la o toleran?? asupra celulelor self, imunoterapie specifica sau regenerarea celulelor beta. Bibliografie 1. Marklova, E., Genetic aspects of diabetes mellitus. Acta Medica (Hradec Kralove), 2001. 44(1): p. 3-6. 2. Babe?, A.P., Ghid de management al diabetului zaharat, M. s?n?t??ii, Editor. 2021: Monitorul Oficial Nr. 997 bis din 19 octombrie 2021. p. 240. 3. Skyler, J.S., et al., Differentiation of Diabetes by Pathophysiology, Natural History, and Prognosis. Diabetes, 2017. 66(2): p. 241-255. 4. Bonora, E. and R. DeFronzo, Diabetes. Epidemiology, Genetics, Pathogenesis, Diagnosis, Prevention, and Treatment. 2018. 5. Bakay, M., et al., The Genetic Contribution to Type 1 Diabetes. Curr Diab Rep, 2019. 19(11): p. 116. 6. Ilonen, J., et al., Patterns of β-cell autoantibody appearance and genetic associations during the first years of life. Diabetes, 2013. 62(10): p. 3636-40. 7. Noble, J.A., Immunogenetics of type 1 diabetes: A comprehensive review. J Autoimmun, 2015. 64: p. 101-12. 8. Bergholdt, R., et al., Identification of novel type 1 diabetes candidate genes by integrating genome-wide association data, protein-protein interactions, and human pancreatic islet gene expression. Diabetes, 2012. 61(4): p. 954-62. 9. Pociot, F. and Å. Lernmark, Genetic risk factors for type 1 diabetes. Lancet, 2016. 387(10035): p. 2331-2339. 10. Fradin, D., et al., Association of the CpG methylation pattern of the proximal insulin gene promoter with type 1 diabetes. PLoS One, 2012. 7(5): p. e36278. 11. Miao, F., et al., Profiles of epigenetic histone post-translational modifications at type 1 diabetes susceptible genes. J Biol Chem, 2012. 287(20): p. 16335-45. 12. Zheng, Y., Z. Wang, and Z. Zhou, miRNAs: novel regulators of autoimmunity-mediated pancreatic β-cell destruction in type 1 diabetes. Cell Mol Immunol, 2017. 14(6): p. 488-496. 13. Zullo, A., et al., Epigenetics and type 1 diabetes: mechanisms and translational applications. Transl Res, 2017. 185: p. 85-93. 14. Ahlqvist, E., et al., The genetics of diabetic complications. Nat Rev Nephrol, 2015. 11(5): p. 277-87. 15. Insel, R.A., et al., Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2015. 38(10): p. 1964-74.</ArticleTitle>
<SubTitle/>
<ArticleLanguage>English</ArticleLanguage>
<ArticleOA>Y</ArticleOA>
<FirstPage>0</FirstPage>
<LastPage>0</LastPage>
<AuthorList>
<Author>
<FirstName>Radu</FirstName>
<LastName>Zara</LastName>
<AuthorLanguage>English</AuthorLanguage>
<Affiliation/>
<CorrespondingAuthor>N</CorrespondingAuthor>
<ORCID/>
</Author>
</AuthorList>
<DOI/>
<Abstract>Abstract
Type 1 diabetes mellitus is currently considered to be an autoimmune condition with a multifactorial etiology, caused by a complex interaction of several genetic, epigenetic, and environmental factors, resulting in the progressive destruction of beta-pancreatic cells (those that synthesize insulin) and finally, the absolute endogenous insulin deficiency. About 5-10% of all patients with diabetes, have type 1 diabetes. Type 1 diabetes is immune mediated in over 90% of cases and can occur in any age group, but is most common in children and young adults also has a high degree of high concordance among monozygotic twins (33 to 42%) and is strongly manifested in families (15% of cases of diabetes have family aggregation) with high risk for first grade relatives (6-7% family vs. 0.4% of the general population) with a parental footprint (7-8% father-child vs. 2-4% mother-child), the risk between siblings being about 10 times higher than the risk in the general population. Genetic studies of type 1 diabetes have revealed a key contribution of the human leukocyte antigen (HLA) region to the susceptibility of type 1 diabetes, family approaches and the study of candidate genes found five more loci associated with type 1 diabetes, and genome-wide association studies (GWAS) increased the number of loci to over 60. Identification and study of the action of susceptibility genes for diabetes type 1 could highlight the early detection of prediabetes and uncomplicated forms but also the development of new targets and therapeutic strategies and the development of a personalized treatment plan.
Rezumat
Diabetul zaharat (DZ) de tip 1 este considerat la ora actual? ca o afec?iune autoimun? cu etiologie multifactorial?, produs? de o interac?iune complex? a mai multor factori genetici, epigenetici ?i de mediu, a c?ror consecin?? este distruc?ia progresiv? a celulelor beta-pancreatice (cele care sintetizeaz? insulina) ?i în final, deficitul absolut de insulin? endogen?. Aproximativ 5-10% din to?i pacien?ii cu diabet au diabet zaharat de tip 1. DZ de tip 1 este mediat imun în peste 90% din cazuri ?i poate ap?rea la orice grup? de vârst?, dar este cel mai frecvent la copii ?i adul?i tineri, de asemenea are un grad ridicat de concordan?? ridicat? în rândul gemenilor monozigo?i (33 pân? la 42%) ?i se manifest? puternic în familii (15% din cazurile de DZ prezint? agregare familial?) cu risc mare pentru rudele de gr I (6-7% familie vs 0,4% popula?ia general?) cu o amprent? parental? (7-8% tat?-copil vs 2-4% mam?-copil), riscul între fra?i fiind de aproximativ 10 ori mai mare decât riscul în popula?ia general?. Studiile geneticii DZ de tip 1 au dezv?luit contribu?ia cheie a regiunii antigenului leucocitar uman (HLA) la susceptibilitatea DZ de tip 1, abord?rile de familie ?i studiul genelor candidate au descoperit înc? cinci loci asocia?i cu DZ de tip 1, iar studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) a crescut num?rul de loci la peste 60. Identificarea si studiul ac?iunii genelor de susceptibilitate pentru DZ de tip 1 ar putea s? pun? în eviden?? depistarea precoce a prediabetului ?i formelor necomplicate dar ?i elaborarea unor noi ?inte ?i strategii terapeutice ?i elaborarea unui plan de tratament personalizat.</Abstract>
<AbstractLanguage>English</AbstractLanguage>
<Keywords>diabetes mellitus,type 1 diabetes mellitus,genes,risk,genetic susceptibility</Keywords>
<URLs>
<Abstract>https://www.revista-medicina-scolara.ro/ubijournal-v1copy/journals/abstract.php?article_id=13901&title=Aspecte genetice în diabetul zaharat de tip 1
Genetic aspects in type 1 diabetes mellitus
Zara Radu
Student, anul VI, facultatea Medicin? nr. 1, Universitatea de Stat de Medicin? ?i Farmacie "Nicolae Testemi?anu" din Republica Moldova
Email: zara.radu00@gmail.com
Rezumat
Diabetul zaharat (DZ) de tip 1 este considerat la ora actual? ca o afec?iune autoimun? cu etiologie multifactorial?, produs? de o interac?iune complex? a mai multor factori genetici, epigenetici ?i de mediu, a c?ror consecin?? este distruc?ia progresiv? a celulelor beta-pancreatice (cele care sintetizeaz? insulina) ?i în final, deficitul absolut de insulin? endogen?. Aproximativ 5-10% din to?i pacien?ii cu diabet au diabet zaharat de tip 1. DZ de tip 1 este mediat imun în peste 90% din cazuri ?i poate ap?rea la orice grup? de vârst?, dar este cel mai frecvent la copii ?i adul?i tineri, de asemenea are un grad ridicat de concordan?? ridicat? în rândul gemenilor monozigo?i (33 pân? la 42%) ?i se manifest? puternic în familii (15% din cazurile de DZ prezint? agregare familial?) cu risc mare pentru rudele de gr I (6-7% familie vs 0,4% popula?ia general?) cu o amprent? parental? (7-8% tat?-copil vs 2-4% mam?-copil), riscul între fra?i fiind de aproximativ 10 ori mai mare decât riscul în popula?ia general?. Studiile geneticii DZ de tip 1 au dezv?luit contribu?ia cheie a regiunii antigenului leucocitar uman (HLA) la susceptibilitatea DZ de tip 1, abord?rile de familie ?i studiul genelor candidate au descoperit înc? cinci loci asocia?i cu DZ de tip 1, iar studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) a crescut num?rul de loci la peste 60. Identificarea si studiul ac?iunii genelor de susceptibilitate pentru DZ de tip 1 ar putea s? pun? în eviden?? depistarea precoce a prediabetului ?i formelor necomplicate dar ?i elaborarea unor noi ?inte ?i strategii terapeutice ?i elaborarea unui plan de tratament personalizat.
Cuvinte cheie: Diabet zaharat, diabet zaharat de tip 1, gene, risc, susceptibilitate genetic?
Abstract
Type 1 diabetes mellitus is currently considered to be an autoimmune condition with a multifactorial etiology, caused by a complex interaction of several genetic, epigenetic, and environmental factors, resulting in the progressive destruction of beta-pancreatic cells (those that synthesize insulin) and finally, the absolute endogenous insulin deficiency. About 5-10% of all patients with diabetes, have type 1 diabetes. Type 1 diabetes is immune mediated in over 90% of cases and can occur in any age group, but is most common in children and young adults also has a high degree of high concordance among monozygotic twins (33 to 42%) and is strongly manifested in families (15% of cases of diabetes have family aggregation) with high risk for first grade relatives (6-7% family vs. 0.4% of the general population) with a parental footprint (7-8% father-child vs. 2-4% mother-child), the risk between siblings being about 10 times higher than the risk in the general population. Genetic studies of type 1 diabetes have revealed a key contribution of the human leukocyte antigen (HLA) region to the susceptibility of type 1 diabetes, family approaches and the study of candidate genes found five more loci associated with type 1 diabetes, and genome-wide association studies (GWAS) increased the number of loci to over 60. Identification and study of the action of susceptibility genes for diabetes type 1 could highlight the early detection of prediabetes and uncomplicated forms but also the development of new targets and therapeutic strategies and the development of a personalized treatment plan.
Key words: diabetes mellitus, type 1 diabetes mellitus, genes, risk, genetic susceptibility
Obiective
Definirea, clasificarea ?i caracteristica DZ
Stabilirea rolului factorilor genetici, epigenetici în etiologia ?i patogenia DZ tip 1
Identificare genelor majore responsabile de apari?ia DZ tip 1
Studierea ?i analiza impactului genomului în apari?ia, manifestarea ?i managementul pacientului cu DZ tip 1
Metodologia de lucru a inclus analiza ?i sinteza literaturii, din surse precum PubMed, Wiley online library, Semantic Scholar, Ghiduri/protocoale na?ionale ?i interna?ionale, iar etapele de cercetare au fost, dup? cum urmeaz?:
Definirea problemei;
Stabilirea criteriilor de includere a unor studii de meta-analiz?;
Identificare studiilor;
Studierea ?i analiza publica?iei;
Extrac?ia informa?iei;
Sistematizarea publica?iei, anul, sursa, metoda de cercetare, rezultatele, concluziile;
Includerea în cercetare a informa?iei ?i sinteza rezultatelor ob?inute.
Introducere
Diabetul zaharat este un sindrom complex ?i eterogen, care induce modific?ri profunde în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, echilibrul ionic ?i mineral, ce stau la baza apari?iei unui spectru larg de complica?ii cronice, care afecteaz? mai mult sau mai pu?in toate ?esuturile. De-a lungul anilor, prevalen?a diabetului zaharat a crescut la nivel global ?i este clasificat? drept una dintre principalele cauze de morbiditate ?i mortalitate ridicat? ?i cea mai frecvent? cauz? a dializei. Dup? Organiza?ia Mondial? a S?n?t??ii (OMS) diabetul zaharat se clasific? în DZ tipul 1, atât formele autoimune, cât ?i neautoimune cu distrugere a celulelor beta, DZ tipul 2 cu grad diferit de rezisten?? la insulin? ?i hiposecre?ie de insulin?, ?i un grup aparte numit alte tipuri specifice de DZ, unde cauza este mai bine definit?, ?i DZ gesta?ional. [1]
Diabetul zaharat de tip 1 reprezint? circa 5-10% din toate cazurile de diabet,[2] acesta reprezint? rezultatul distrugerii autoimune a celulelor beta pancreatice ale organismului, care produc hormonul de insulin?. F?r? hormonul de insulin?, organismul nu poate regla controlul glicemiei. [3] DZ tip 1 rezult? din interac?iuni complexe ale factorilor genetici ?i de mediu, probabilitatea apari?iei DZ la o persoan?, este condi?ionat? în mare m?sur? de factorul genetic (heritabilitatea - 20% - 60%). [4] Existen?a predispozi?iei genetice în DZ determin? posibilitatea ?i necesitatea efectu?rii screening-ului direc?ionat pentru determinarea grupurilor de risc, depistarea precoce a prediabetului ?i formelor necomplicate de diabet, ini?ierea unor tratamente personalizate, prevenirea complica?iilor.
Susceptibilitatea genetic? a DZ de tip 1
Componenta genetic? în DZ tip 1 este puternic?, riscul mediu de prevalen?? este de 0,4% pentru copiii f?r? antecedente familiale de DZ tip 1, dar ~6-7% atunci când unul dintre p?rin?i are DZ tip 1 ?i >30% atunci când ambii p?rin?i sunt afecta?i. Exist?, de asemenea, o mare diferen?? în ceea ce prive?te ratele de concordan?? între gemenii dizigo?i (7-11%) ?i cei monozigo?i (33-42%). Este interesant faptul c?, riscul de mo?tenire a DZ tip 1 difer? în func?ie de p?rintele care este afectat, cu aproximativ risc dublu dac? se mo?tene?te de la tat? (7-8%) decât de la mam? (2-4%), iar riscul între fra?i fiind de aproximativ 10 ori mai mare decât riscul în popula?ia general?. [4]
Gene responsabile de apari?ia DZ tip 1
Riscul DZ de tip 1 este puternic influen?at de multipli loci genici, îns? aceast? predispozi?ie genetic? la distrugerea autoimun? a celulelor beta este, de asemenea, legat? de factorii de mediu care sunt înc? slab defini?i. Acest tip de DZ este puternic influen?at anume de genele care controleaz? sistemul imunitar plus, mul?i al?i loci de predispozi?ie, care interac?ioneaz? între ei ?i care au o anumit? influen?? asupra susceptibilit??ii la DZ [1].
Studiile geneticii DZ de tip 1 au început în anii 1970 ?i au dezv?luit contribu?ia cheie a regiunii antigenului leucocitar uman (HLA) la susceptibilitatea DZ de tip 1 [5]. Gena HLA codific? complexul major de histocompatibilitate (MHC) la om, aceasta fiind ?i responsabila pentru pân? la 50% din riscul genetic de DZ tip 1. Moleculele HLA sunt proteine de suprafa?? celular? care se leag? ?i prezint? antigene peptidice la limfocitele T. HLA este clasificat în dou? clase(I ?i II). Moleculele din clasa I (A, B ?i C) constau dintr-un lan? polipeptidic care formeaz? un heterodimer cu β-2 microglobulina care nu este codificat? de complexul HLA. Moleculele din clasa II (DR, DQ ?i DP) constau dintr-un heterodimer creat din dou? polipeptide (α ?i β). Moleculele de clas? I prezint? peptide din interiorul celulelor ?i activeaz? celulele T citotoxice, în timp ce moleculele de clas? II prezint? antigeni extracelulari celulelor T-helper care stimuleaz? celulele B s? produc? anticorpi. Legarea peptidelor ?i, prin urmare, prezentarea antigenului, este determinat? de forma ?i sarcinile electrice ale ?an?ului de legare a peptidelor ?i de capacitatea receptorului celulelor T de a se lega de complexul HLA-peptid?. [4]
Regiunea HLA prezint? un dezechilibru de leg?tur? puternic, astfel încât, în cadrul unei popula?ii, alelele individuale se g?sesc, de obicei, doar în una sau câteva combina?ii de haplotipuri. Cel mai mare risc de DZ tip 1 este atribuit locilor de clasa II HLA-DR3-DQ2 ?i HLADR4-DQ8. Aproape 90% dintre copiii diagnostica?i cu DZ tip 1 în Scandinavia au fie haplotipurile HLA-DR3-DQ2, fie HLA-DR4-DQ8. Asocierea dintre HLA ?i diabet pare s? fie legat? de riscul de a dezvolta primul autoanticorp, astfel încât copiii homozigo?i pentru HLA-DR3-DQ2 au mai multe ?anse de a avea anticorpi GADA(Anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic) ca prim anticorp, iar copiii cu haplotip HLA-DR4-DQ8 au mai multe ?anse de a avea mai întâi autoanticorpii de insulin?. [6]
Alte haplotipuri de clasa II au fost, de asemenea, asociate cu riscul de DZ tip 1 cu efecte mai mici, de exemplu, locusul DPB1 este asociat atât cu protec?ia (DPB1*04:02), cât ?i cu susceptibilitatea (DPB1*03:01 ?i DPB1*02:02) fa?? de DZ tip 1.[7] Alelele de risc HLA difer?, de asemenea, între popula?ii. Haplotipul HLA-DR7 care include DRB1*07:01 este protector în popula?ia european?, dar confer? risc la africani. În mod similar, un haplotip DR3 specific african (DRB1*03:02-DQA1*04:01- DQB1*04:02) protejeaz? împotriva DZ tip 1. [4] Cu toate acestea, mecanismele biologice exacte prin care alelele genelor care codific? HLA contribuie la riscul de DZ de tip 1 r?mân evazive. De fapt, regiunea HLA este cea mai polimorf? sec?iune a genomului uman, cu 22.362 de alele unice [5].
Abord?rile de familie ?i studiul genelor candidate au descoperit înc? cinci loci care pot fi asocia?i cu DZ de tip 1. În 1984, gena insulinei (INS) a fost identificat? ca al doilea locus asociat cu DZ de tip 1. [5] Gena insulinei (INS) este primul ?i cel mai puternic locus non-HLA cu un OR 2,4 (Odds Ratio). S-a constatat c? regiunea promotorului are un num?r variabil de repet?ri (VNTR) care marcheaz? alele cu expresie diferit? a genei INS, despre care se presupune c? afecteaz? susceptibilitatea prin modularea expresiei timice a insulinei ?i prin afectarea educa?iei celulelor T. Locii de susceptibilitate în regiunile CTLA4, PTPN22 ?i IL2RA au fost identifica?i în studiile privind genele candidate. [4]
În 1996 a fost descoperit? gena cytotoxic T-associated protein 4 (CTLA4) ?i a fost recunoscut? ca al treilea locus. Un alt studiu caz-control din 2004 a raportat c? proteina tirozin fosfataz?, gena non-receptor de tip 22 (PTPN22) este asociat? cu susceptibilitatea la DZ de tip 1, iar în 2005 sa raportat gena receptorului interleukinei 2 alfa (IL2RA) ca al cincilea locus asociat cu DZ de tip 1, al ?aselea candidat fiind gena domeniului 1 helicaza C indus? de interferon (IFIH1).[5]
Începând din 2007, Studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) a crescut dramatic num?rul de loci asocia?i cu DZ de tip 1 la peste 60, a?a cum este prezentat în Fig. 1. Ace?ti loci g?zduiesc multe gene noi despre care nu se credea anterior c? sunt candida?i eviden?i pentru susceptibilitatea DZ de tip 1 înainte de era GWAS. [5] Ace?ti loci explic? ~80% din heritabilitatea în sens restrâns a DZ de tip 1. Unul dintre cele mai mari eforturi a fost cel al Consor?iului de genetic? a diabetului de tip 1 (T1DGC), o colaborare interna?ional? prin care au fost colectate ?i genotipate >14.000 de probe. Dintre locii identifica?i, doar PTPN22 ?i IL2RA au OR mai mare de 1,5; majoritatea sunt în intervalul 1,1-1,3, subliniind importan?a regiunii HLA cu un OR de 2,4. [4]
Recunoa?terea unui antigen specific ?i a HLA de c?tre receptorul de celule T poate avea ca rezultat un atac autoimunitar, care ar putea fi poten?at ?i mai mult de variantele genice care afecteaz? prezentarea antigenului sau semnalizarea celulelor T. Cunoa?terea func?ional? a rolului locilor de susceptibilitate la DZ de tip 1 a ar?tat c? multe gene candidate sunt implicate în func?ii legate de r?spunsul imunitar adaptativ mediat de celulele T ?i de mecanismele de toleran??, precum ?i de imunitatea înn?scut? implicat? în recunoa?terea antigenelor celulelor β. Multe asocieri genetice sunt, de asemenea, împ?rt??ite cu alte boli autoimune. De exemplu, o alel? comun? de pierdere a func?iei în locusul tirozin-fosfatazei PTPN22 scade riscul de boal? Crohn, dar cre?te riscul de artrit? reumatoid? ?i DZ de tip 1. Interesant este faptul c? cel pu?in 50% dintre genele candidate identificate, inclusiv CTRB1/2, IFIH1, GLIS3 ?i PTPN2, sunt, de asemenea, exprimate în celulele beta, sus?inând conceptul c? susceptibilitatea genetic? la DZ de tip 1 influen?eaz? atât sistemul imunitar, cât ?i func?ia celulelor beta. Pentru majoritatea locilor post-GWAS înc? r?mân s? fie realizate cartografierea fin? ?i caracterizarea func?ional?, [8] Îns? o bun? parte din genele asociate cu DZ de tip 1 sunt deja descifrate ?i este cunoscut mecanismul prin care poate duce la apari?ia acestei maladii (Tabelul 1).
Fig. 1 Locusuri de susceptibilitate la diabetul de tip 1 (DZ de tip 1). a) Cronologia descoperirii: locii sunt prezenta?i dup? anul când au fost asocia?i pentru prima dat? în DZ de tip 1. Genele prezentate în ro?u sunt asociate cu complica?ii specifice DZ de tip 1. [5].
Gena
Locus
Func?ia genei
PTPN22
1p13.2
Reglarea r?spunsului imunitar înn?scut, a activ?rii celulelor T ?i a prolifer?rii celulelor natural killer
IL10
1q32.1
Citokine ?i r?spunsul inflamator
AFF3
2q11.2
Reglarea transcrip?iei
IFIH1
2q24.2
Activarea sistemului imunitar inert NF-κB
STAT4
2q32.3
Calea de semnalizare mediat? de citokine
CTLA4
2q33.2
Activarea celulelor T
CCR5
3p21.31
Dezvoltarea celulelor Th1 ?i calea de semnalizare mediat? de chemokine
IL21, IL2
4q27
Citokine ?i r?spunsul inflamator ?i celulele Th1 sau Th2 diferen?iere
IL7R
5p13.2
Citotoxicitatea mediat? de celulele T, produc?ia de imunoglobulin? ?i legarea antigenului
BACH2
6q15
Transcriere
TNFAIP3
6q23.3
R?spunsul inflamator
TAGAP
6q25.3
Transduc?ia semnalului
IKZF1
7p12.2
Reglarea celulelor imunitare
GLIS3
9p24.2
Reglarea transcrip?iei
IL2RA
10p15.1
Splicing alternativ ARNm Splicing alternativ Diferen?ierea celulelor Th1 sau Th2
PRKCQ
10p15.1
Procesul apoptotic, r?spunsul inflamator, r?spunsul imunitar înn?scut, ?i calea de semnalizare a receptorilor de celule T
NRP1
10p11.22
Transduc?ia semnalului
INS
11p15.5
Calea de semnalizare a insulinei
BAD
11q13.1
Apoptoza
CD69
12p13.31
Transduc?ia semnalului
ITGB7
12q13.13
R?spunsul la virus ?i reglarea r?spunsului imunitar
ERBB3
12q13.2
Reglarea transcrip?iei, a r?spunsului imunitar înn?scut ?i a lipidelor metabolismul lipidic
CYP27B1
12q14.1
Metabolismul lipidelor, al lipoproteinelor, al hormonilor steroizi ?i al vitaminei D
SH2B3
12q24.12
Transduc?ia semnalului
GPR183
13q32.3
R?spunsul imunitar umoral
DLK1
14q32.2
Reglarea expresiei genice
RASGRP1
15q14
R?spunsul inflamator la stimulii antigenici ?i produc?ia de citokine
CTSH
15q25.1
Calea de semnalizare de reglare a r?spunsului imunitar Citotoxicitate mediat? de celulele T R?spuns imunitar adaptativ
CLEC16A
16p13.13
Necunoscut
IL27
16p11.2
R?spunsul inflamator ?i reglarea r?spunsului de ap?rare împotriva virusurilor
ORMDL3
17q12
Legarea proteinelor
PTPN2
18p11.21
Semnalizarea citokinelor ?i diferen?ierea celulelor B ?i T
CD226
18q22.2
Imunoreglarea ?i sistemul imunitar adaptativ
TYK2
19p13.2
Cale de semnalizare mediat? de citokine, semnal intracelular transduc?ie ?i calea de semnalizare a interferonului de tip I
FUT2
19q13.33
C?i metabolice
UBASH3A
21q22.3
Reglarea produc?iei de citokine, reglarea c?ii de semnalizare a receptorilor de celule T
C1QTNF6
22q12.3
Calea de semnalizare a receptorilor de celule B, calea de semnalizare a chemokinei ?i citotoxicitatea mediat? de celulele natural killer
Tabelul 1: Gene candidate propuse ca fiind importante pentru patogeneza diabetului zaharat de tip 1. [9]
Mecanisme epigenetice
Multe procese implicate în DZ tip 1 ar putea fi influen?ate de mecanisme epigenetice, inclusiv dezvoltarea, metabolismul ?i regenerarea celulelor beta. R?spunsurile imunitare, inclusiv activarea celulelor T ?i inducerea celulelor T reglatoare, se bazeaz? pe reglarea epigenetic?. S-a demonstrat c? structura a patru situsuri CpG(5'—C—fosfat—G—3') proximale fa?? de situsul de început al transcrip?iei genei INS difer? între pacien?ii cu DZ tip 1 ?i cei de control, trei situsuri fiind mai pu?in metilate ?i unul mai metilat. [10] În mod similar, situsurile CpG din promotorul IL2 au fost mai dens metilate la pacien?ii cu DZ tip 1 decât la grupul de control.
Modific?rile histonice pot fi, de asemenea, relevante pentru DZ tip 1, De exemplu, studiile caz-control au eviden?iat niveluri diferite de acetilare a histonei H4 sau de acetilare a H3K9(histonei H3) la pacien?ii cu DZ tip 1 în compara?ie cu grupul de control, [11]
Un num?r tot mai mare de observa?ii sugereaz? c? miARN-urile(micro ARN) pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea DZ tip 1. Studiile experimentale pe modele animale ?i pe celule cultivate au furnizat dovezi conving?toare c? miARN-urile pot participa la controlul autoimunit??ii deteriorarea celulelor β, reglarea sintezei ?i secre?iei de insulin?. [12] S-a demonstrat, de asemenea, c? expresia unor miARN-uri specifice în sânge ?i în limfocite difer? între pacien?ii cu DZ tip 1 ?i controalele ?i c? este corelat? cu severitatea bolii. Prin urmare, m?surarea acestor miARN-uri poate fi util? pentru identificarea persoanelor cu risc de a dezvolta DZ tip 1 ?i pentru prevenirea bolii. [13]
Complica?ii
Diabetul de tip 1 este o afec?iune cronic? care poate duce la numeroase complica?ii microvasculare ?i macrovasculare pe termen lung. Diabetul este o cauz? principal? a bolii renale în stadiu terminal, a orbirii, a amput?rii picioarelor ?i a picioarelor ?i a bolilor cardiovasculare. Incertitudinile privind cadrul patogenetic care st? la baza complica?iilor diabetice reprezint? un obstacol major în dezvoltarea unor modalit??i de tratament optimizate. [14]
Referitor la apari?ia complica?iilor s-a demostrat c? controlul conven?ional al glicemiei, în compara?ie controlul intensiv al glicemiei, a fost asociat cu mai pu?ine complica?ii microvasculare atât în cazul diabetului de tip 1, cât ?i în cazul diabetului de tip 2, precum ?i cu o sc?dere a complica?iilor coronariene. [15].
O mai bun? cunoa?tere a markerilor genetici de risc pentru aceste complica?ii va fi un instrument important în definirea mecanismelor patogenetice cheie ?i va contribui la generarea de ?inte terapeutice. Chiar dac? au fost raportate gene asociate cu complica?ii diabetice specifice diabetului de tip 1, cum ar fi un control mai slab al diabetului sau o insuficien?? insulinic? mai sever?, studiile ?i e?antioanele de dimensiuni reduse, precum ?i problemele legate de redefinirea fenotipurilor nu au înregistrat niciun progres semnificativ în ceea ce prive?te definirea susceptibilit??ii genetice la complica?ii. [9]
Concluzie
DZ tip 1 este produs de o deficien?a absolut? în secre?ia de insulin?, ca rezultat al distrugerii celulelor beta insulare ale pancreasului, iar mecanismul principal este susceptibilitatea genetica la autoimunitate sub ac?iunea unor factori de mediu declan?atori. Rolul major al predispozi?iei genetice in DZ 1 este atribuit alelelor complexului MHC, genei INS, genelor PTPN2, IL2RA, CTLA4, UBASH3A, IFIH1 responsabile de r?spunsul imun. Identificarea si studiul ac?iunii genelor de susceptibilitate la DZ tip 1 pot contribui la predic?ia si preven?ia bolii, de asemenea aceasta va permite prezervarea celulelor beta ramase nealterate, elaborarea unor noi ?inte si strategii terapeutice, in stadiul preclinic al bolii, sau personalizarea interven?iilor in func?ie de profilul lor genetic, blocarea progresiei spre DZ tip 1, prin stimularea activ? la o toleran?? asupra celulelor self, imunoterapie specifica sau regenerarea celulelor beta.
Bibliografie
1. Marklova, E., Genetic aspects of diabetes mellitus. Acta Medica (Hradec Kralove), 2001. 44(1): p. 3-6.
2. Babe?, A.P., Ghid de management al diabetului zaharat, M. s?n?t??ii, Editor. 2021: Monitorul Oficial Nr. 997 bis din 19 octombrie 2021. p. 240.
3. Skyler, J.S., et al., Differentiation of Diabetes by Pathophysiology, Natural History, and Prognosis. Diabetes, 2017. 66(2): p. 241-255.
4. Bonora, E. and R. DeFronzo, Diabetes. Epidemiology, Genetics, Pathogenesis, Diagnosis, Prevention, and Treatment. 2018.
5. Bakay, M., et al., The Genetic Contribution to Type 1 Diabetes. Curr Diab Rep, 2019. 19(11): p. 116.
6. Ilonen, J., et al., Patterns of β-cell autoantibody appearance and genetic associations during the first years of life. Diabetes, 2013. 62(10): p. 3636-40.
7. Noble, J.A., Immunogenetics of type 1 diabetes: A comprehensive review. J Autoimmun, 2015. 64: p. 101-12.
8. Bergholdt, R., et al., Identification of novel type 1 diabetes candidate genes by integrating genome-wide association data, protein-protein interactions, and human pancreatic islet gene expression. Diabetes, 2012. 61(4): p. 954-62.
9. Pociot, F. and Å. Lernmark, Genetic risk factors for type 1 diabetes. Lancet, 2016. 387(10035): p. 2331-2339.
10. Fradin, D., et al., Association of the CpG methylation pattern of the proximal insulin gene promoter with type 1 diabetes. PLoS One, 2012. 7(5): p. e36278.
11. Miao, F., et al., Profiles of epigenetic histone post-translational modifications at type 1 diabetes susceptible genes. J Biol Chem, 2012. 287(20): p. 16335-45.
12. Zheng, Y., Z. Wang, and Z. Zhou, miRNAs: novel regulators of autoimmunity-mediated pancreatic β-cell destruction in type 1 diabetes. Cell Mol Immunol, 2017. 14(6): p. 488-496.
13. Zullo, A., et al., Epigenetics and type 1 diabetes: mechanisms and translational applications. Transl Res, 2017. 185: p. 85-93.
14. Ahlqvist, E., et al., The genetics of diabetic complications. Nat Rev Nephrol, 2015. 11(5): p. 277-87.
15. Insel, R.A., et al., Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2015. 38(10): p. 1964-74.</Abstract>
</URLs>
<References>
<ReferencesarticleTitle>References</ReferencesarticleTitle>
<ReferencesfirstPage>16</ReferencesfirstPage>
<ReferenceslastPage>19</ReferenceslastPage>
<References/>
</References>
</Journal>
</Article>
</ArticleSet>